近期，美國邁阿密大學(xué)與法國圖爾大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》期刊上公布了一項(xiàng)突破性成果：科學(xué)家成功從羊駝體內(nèi)分離出一種特殊的納米抗體，在壓力誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了快速且持久的療效，為抑郁癥治療提供了新思路。近年來，納米抗體這類源自駱駝科動(dòng)物的微小蛋白，正憑借其獨(dú)特的生物特性，借助AI（人工智能）的翅膀，在全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域掀起一場“小個(gè)頭、大能量”的革命。

　　重新定義抗體：從“重甲騎兵”到“特種兵”

　　擁有更高的靈活性和滲透力，可針對(duì)傳統(tǒng)抗體難以抵達(dá)的靶點(diǎn)

　　抗體，也可以理解為身體里的“巡邏衛(wèi)士”。它們是人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的一種特殊蛋白質(zhì)，主要任務(wù)是識(shí)別并中和外來入侵者（如細(xì)菌、病毒、毒素等，即抗原）。要理解納米抗體的重大意義，首先要走進(jìn)人體免疫系統(tǒng)的微觀世界。

　　對(duì)于人體免疫系統(tǒng)來說，傳統(tǒng)抗體就像身披重甲的“騎兵”。它們分子量巨大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，戰(zhàn)斗力強(qiáng)，但是在面對(duì)疾病靶點(diǎn)（治病時(shí)藥物要攻擊的“特定目標(biāo)”或“關(guān)鍵鎖孔”）表面那些狹窄的凹槽或致密的組織間隙時(shí)，往往因“體形龐大”而束手無策。此時(shí)，在這場微觀世界的攻防戰(zhàn)中，納米抗體更像是身手敏捷的“特種兵”。它們?cè)醋择橊�、羊駝等�?dòng)物體內(nèi)，個(gè)頭很“小”，直徑僅2.5納米（1納米等于十億分之一米），長度4納米，分子量只有傳統(tǒng)抗體的1/10。正是這種“小”，賦予了它們極高的靈活性和滲透力。

　　納米抗體的故事始于1993年。比利時(shí)科學(xué)家在研究羊駝血液時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了一類僅由“重鏈”（構(gòu)成抗體分子的兩條主要多肽鏈之一，分子量比輕鏈大）構(gòu)成的抗體。這打破了“抗體必須由輕鏈和重鏈共同組成”的傳統(tǒng)認(rèn)知。與傳統(tǒng)抗體相比，納米抗體擁有三大獨(dú)特優(yōu)勢：

　　一是夠得著——深入死角的能力。傳統(tǒng)抗體有多個(gè)結(jié)合部位，結(jié)構(gòu)寬大；納米抗體只有一個(gè)結(jié)合部位，但其關(guān)鍵區(qū)域通常更長、更凸。這就像一根細(xì)長的探針，能深入酶的活性口袋或病毒蛋白隱蔽的凹槽，直抵那些傳統(tǒng)抗體夠不著的致病靶點(diǎn)。極簡的結(jié)構(gòu)，賦予它獨(dú)特的生存智慧。

　　二是存得住——極強(qiáng)的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)抗體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)環(huán)境敏感，通常需要冷鏈運(yùn)輸和低溫保存。而納米抗體結(jié)構(gòu)緊湊，即使經(jīng)過高溫、極端酸堿環(huán)境處理，依然能保持結(jié)構(gòu)完整。這意味著它們未來可以被開發(fā)成口服藥片或吸入式噴霧，極大提升患者用藥的便利性。

　　三是進(jìn)得去——穿透屏障的潛力。研究預(yù)測，納米抗體還有望穿過著名的“大腦防護(hù)墻”（即血腦屏障）。這道由緊密連接的細(xì)胞構(gòu)成的“銅墻鐵壁”，擋住了98%的小分子藥物和幾乎全部的大分子生物藥，是治療阿爾茨海默病、帕金森病等腦部疾病的最大障礙之一。納米抗體憑借微小的體積，結(jié)合特定的分子工程改造，可以利用特殊通道進(jìn)入腦組織，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開新思路。

　　全球研發(fā)提速：在多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)應(yīng)用潛力

　　可應(yīng)對(duì)腫瘤免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等

　　從科學(xué)發(fā)現(xiàn)到治病良藥，納米抗體藥物的轉(zhuǎn)化路徑日趨成熟。從羊駝等動(dòng)物體內(nèi)分離抗原特異性納米抗體，通過人源化、結(jié)構(gòu)優(yōu)化等工程手段，將其逐步塑造成適合人體的候選藥物分子，隨后歷經(jīng)臨床前安全性評(píng)價(jià)、規(guī)�；�生產(chǎn)及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，方能成為真正的藥物。如今，全球各大藥企正投入巨資開發(fā)納米抗體藥物，應(yīng)用領(lǐng)域涵蓋腫瘤免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等，特別是在基因治療、細(xì)胞治療等領(lǐng)域展現(xiàn)了相當(dāng)潛力。

　　2018年，首款納米抗體藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見的血液疾病——獲得性血栓性血小板減少性紫癜。該病會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)血小板異常聚集，引發(fā)嚴(yán)重出血。傳統(tǒng)治療方法需要多次血漿置換，這款新藥就像一個(gè)精準(zhǔn)的攔截員，專門堵住導(dǎo)致病情惡化的特定環(huán)節(jié)，顯著降低了治療難度和死亡率。

　　讓納米抗體聲名鵲起的，是其在新冠疫情期間的表現(xiàn)。病毒不斷變異，傳統(tǒng)抗體識(shí)別的靶點(diǎn)也在變化，導(dǎo)致許多抗體藥物剛研發(fā)出來就可能因病毒變異而失效�？茖W(xué)家們因此把目光轉(zhuǎn)向了病毒身上最保守、最隱蔽的區(qū)域，即便病毒的某些部分發(fā)生變異，納米抗體依然可以發(fā)揮作用。復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)就利用納米抗體“個(gè)頭小、鉆得深”的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出能識(shí)別病毒保守域的廣譜中和抗體。它能夠深入病毒狹窄的隱蔽凹槽，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效中和，從而有效阻斷病毒侵入人體細(xì)胞。免疫系統(tǒng)可加速清除入侵的病毒，從而顯著減輕組織損傷、緩解疾病癥狀。同時(shí)，科學(xué)家還可以像搭積木一樣，將識(shí)別不同位點(diǎn)的納米抗體連接起來，構(gòu)建“多價(jià)分子”，從而同時(shí)鎖住病毒的多個(gè)部位，有效應(yīng)對(duì)變異株。

　　將靶點(diǎn)從易變的區(qū)域轉(zhuǎn)向病毒結(jié)構(gòu)中更保守的隱蔽部分，可以更好地應(yīng)對(duì)多種高變異病毒感染。目前，全球針對(duì)冠狀病毒、流感病毒、艾滋病病毒等開發(fā)出廣譜中和的候選納米抗體，部分候選抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

　　此次美國與法國科學(xué)家的最新合作，進(jìn)一步拓展了納米抗體的應(yīng)用疆域。針對(duì)壓力誘導(dǎo)的抑郁癥，傳統(tǒng)藥物往往起效慢、副作用大。研究團(tuán)隊(duì)利用納米抗體激活大腦中與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的關(guān)鍵受體，在小鼠模型中展現(xiàn)出快速起效、療效持久的特點(diǎn)。此前，法國團(tuán)隊(duì)開發(fā)出針對(duì)精神分裂癥相關(guān)關(guān)鍵腦受體的納米抗體，在經(jīng)過外周注射后，納米抗體能夠穿越血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，在小鼠模型中改善行為學(xué)缺陷，其療效至少持續(xù)一周。這些發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了納米抗體治療腦部疾病的可行性，更為治療精神分裂癥、抑郁癥等復(fù)雜精神疾病提供了方案。它證明了通過基因工程改造的天然蛋白，可以成為調(diào)節(jié)大腦功能的精密工具，為患者帶來新的希望。

　　AI賦能：當(dāng)“自然饋贈(zèng)”遇上“智能設(shè)計(jì)”

　　抗體設(shè)計(jì)更加精準(zhǔn)，有望大幅壓縮新藥研發(fā)成本與周期

　　如果說納米抗體是大自然饋贈(zèng)的“璞玉”，那么AI就是“點(diǎn)石成金”的巧手�？贵w藥物的研發(fā)范式，正在經(jīng)歷一場由AI驅(qū)動(dòng)的深刻變革。傳統(tǒng)抗體篩選依賴免疫動(dòng)物或構(gòu)建龐大的文庫，再通過反復(fù)篩選獲得候選分子，過程如同大海撈針，耗時(shí)耗力。如今，AI開始直接根據(jù)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，按圖索驥，設(shè)計(jì)出相應(yīng)的抗體序列。

　　2025年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國華盛頓大學(xué)科學(xué)家大衛(wèi)·貝克的團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款生成式AI模型，能夠面向特定抗原的指定部位，從頭生成納米抗體序列，部分納米抗體在結(jié)合構(gòu)象上達(dá)到了原子級(jí)精度。這種“計(jì)算生成—實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證—快速迭代”的全新流程，使得抗體設(shè)計(jì)更加定向和精準(zhǔn)，有望顯著縮短新藥研發(fā)周期。

　　中國在納米抗體藥物的研發(fā)上已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化驗(yàn)證階段。復(fù)旦大學(xué)與騰訊AI實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合開發(fā)出專用設(shè)計(jì)平臺(tái)——TFDesign—sdAb，在解決納米抗體純化、產(chǎn)業(yè)化等難點(diǎn)問題上實(shí)現(xiàn)突破。比如，傳統(tǒng)上，納米抗體因無法與工業(yè)界通用的純化介質(zhì)直接結(jié)合，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高昂。中國研究團(tuán)隊(duì)采用“先生成、后排序”的AI策略，讓算法設(shè)計(jì)出成千上萬種納米抗體的改造方案，再篩選出既保留治病能力又能完美適配傳統(tǒng)工業(yè)化生產(chǎn)流程的方案，就像在納米抗體身上“縫”上了一個(gè)能適配工業(yè)流水線的“接口”。研究結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)成功率達(dá)到100%。這意味著納米抗體藥物可以無縫接入現(xiàn)有的大規(guī)模生產(chǎn)線，大幅降低生產(chǎn)成本。

　　盡管發(fā)展前景廣闊，納米抗體的全面普及仍面臨不少挑戰(zhàn)。AI模型對(duì)納米抗體獨(dú)特結(jié)構(gòu)的預(yù)測精度仍需提升，且高度依賴稀缺的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；面對(duì)癌癥、神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病，如何找到更有效的靶點(diǎn)仍是難題；如何更高效地克服生理屏障、實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控，也是未來攻關(guān)的重點(diǎn)。

　　總體來看，隨著AI技術(shù)的飛速突破和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的能級(jí)躍升，納米抗體研發(fā)正迎來黃金期。通過多智能體系統(tǒng)、AI大模型與自動(dòng)化高通量實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的深度融合，納米抗體的研發(fā)正在形成“計(jì)算指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)”的高效路徑，這不僅將大幅壓縮新藥研發(fā)的成本與周期，并為復(fù)雜疾病的治療提供新的可能。

編輯：金文婕

審核：燕青

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